“La regulación epigenómica de Tau (MAPT) determina un mejor pronóstico clínico en gliomas”
Sala de Juntas E.T.S.I.Industriales
Friday October 20, 2017

Seminario Ricardo Gargini, Centro de Biología Molecular ( CBM-CSIC)

Día 20 de octubre, 11:45h.

Sala Juntas E.T.S.I.Industriales

 

El desarrollo de terapias eficaces para los tumores cerebrales agresivos, como los gliomas, sigue siendo un problema pendiente. Además, los mecanismos subyacentes por los cuales estos tumores progresan y se establecen en tumores agresivos no se conoce. En este trabajo nosotros analizamos la expresión de Tau (MAPT) sobre datos genómicos y clínicos disponibles  de más de 1100 muestras de glioma de bajo y alto grado (TCGA, The Cancer Genome Atlas). En función de estos datos hemos podido establecer una relación entre la baja expresión génica de Tau y el mal pronóstico de los pacientes con glioma difuso y, más específicamente, con el aumento de la malignidad de astrocitomas de grado II a IV. La subdivisión tumoral en niveles altos o bajos de Tau revela un perfil molecular distintivo de las mutaciones somáticas. Se observo alta frecuencia de mutaciones en IDH1/ATRX sobre tumores con altos niveles de Tau y alta frecuencia de mutaciones en EGFR/PTEN sobre tumores con bajos niveles de Tau. Además, la expresión de Tau(MAPT) correlaciona con las mutaciones en IDH1 y el consecuente fenotipo G-CIMP. Para confirmar esta asociación entre IDH1 mutante y Tau, nosotros utilizamos el onco-metabolito D-2-hidroxglutarato, que es incrementado por la mutación IDH1/2 y el cual es capaz de controlar la expresión de Tau (MAPT). Un segundo análisis reveló que la implicación de Tau en supervivencia está específicamente asociada a la señalización PTEN-EGFR. Además la expresión de Tau en los gliomas mostró una fuerte correlación directa con la firma proneural e inversa con la firma mesenquimal y, en particular, con la vía NF-κB. Asimismo, nuestros datos indican que la  expresión exógena de Tau o IDH1 mutante es capaz de incrementar la supervivencia de los ratones en modelos de xenotransplante  de glioblastoma humano, afectando al fenotipo tumoral.  

 

Todos estos datos nos permiten establecer una correlación entre la expresión de Tau y el resultado clínico, así como la progresión patológica a gliomas con un perfil más agresivo.